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저자정보
안진렬 (식품의약품안전평가원 독성평가연구부 약리연구과) 문서영 (강원대학교) 정인교 (식품의약품안전평가원 독성평가연구부 약리연구과) 김관수 (식품의약품안전평가원 독성평가연구부 약리연구과) 권찬혁 (식품의약품안전평가원 독성평가연구부 약리연구과) 최선옥 (식품의약품안전평가원 독성평가연구부 약리연구과) 박원선 (강원대학교)
저널정보
대한약리학회 The Korean Journal of Physiology & Pharmacology The Korean Journal of Physiology & Pharmacology 제27권 제3호
발행연도
2023.5
수록면
267 - 275 (9page)
DOI
10.4196/kjpp.2023.27.3.267

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Cardiotoxicity, particularly drug-induced Torsades de Pointes (TdP), is a concern in drug safety assessment. The recent establishment of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (human iPSC-CMs) has become an attractive human-based platform for predicting cardiotoxicity. Moreover, electrophysiological assessment of multiple cardiac ion channel blocks is emerging as an important parameter to recapitulate proarrhythmic cardiotoxicity. Therefore, we aimed to establish a novel in vitro multiple cardiac ion channel screening-based method using human iPSC-CMs to predict the drug-induced arrhythmogenic risk. To explain the cellular mechanisms underlying the cardiotoxicity of three representative TdP high- (sotalol), intermediate- (chlorpromazine), and low-risk (mexiletine) drugs, and their effects on the cardiac action potential (AP) waveform and voltage-gated ion channels were explored using human iPSC-CMs. In a proof-of-principle experiment, we investigated the effects of cardioactive channel inhibitors on the electrophysiological profile of human iPSC-CMs before evaluating the cardiotoxicity of these drugs. In human iPSC-CMs, sotalol prolonged the AP duration and reduced the total amplitude (TA) via selective inhibition of IKr and INa currents, which are associated with an increased risk of ventricular tachycardia TdP. In contrast, chlorpromazine did not affect the TA; however, it slightly increased AP duration via balanced inhibition of IKr and ICa currents. Moreover, mexiletine did not affect the TA, yet slightly reduced the AP duration via dominant inhibition of ICa currents, which are associated with a decreased risk of ventricular tachycardia TdP. Based on these results, we suggest that human iPSC-CMs can be extended to other preclinical protocols and can supplement drug safety assessments.
#Ion channels #Patch-clamp techniques #Safety #Stem cell #Torsades de pointes

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