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허근정 (서울대학교) 임수민 (한림대학교) 남민엽 (한양대학교) 김영은 (한양대학교) 오기욱 (한양대학교) 박환태 (동아대학교) 기창석 (주식회사 녹십자지놈) 김승현 (한양대학교) 이승복 (서울대학교)
저널정보
한국뇌신경과학회 Experimental Neurobiology Experimental Neurobiology Vol.27 No.6
발행연도
2018.1
수록면
550 - 563 (14page)

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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease that is frequently linked to microtubule abnormalities and mitochondrial trafficking defects. Whole exome sequencing (WES) of patient-parent trios has proven to be an efficient strategy for identifying rare de novo genetic variants responsible for sporadic ALS (sALS). Using a trio-WES approach, we identified a de novo RAPGEF2 variant (c.4069G>A, p.E1357K) in a patient with early-onset sALS. To assess the pathogenic effects of this variant, we have used patient-derived skin fibroblasts and motor neuron-specific overexpression of the RAPGEF2-E1357K mutant protein in Drosophila. Patient fibroblasts display reduced microtubule stability and defective microtubule network morphology. The intracellular distribution, ultrastructure, and function of mitochondria are also impaired in patient cells. Overexpression of the RAPGEF2 mutant in Drosophila motor neurons reduces the stability of axonal microtubules and disrupts the distribution of mitochondria to distal axons and neuromuscular junction (NMJ) synapses. We also show that the recruitment of the pro-apoptotic protein BCL2- associated X (BAX) to mitochondria is significantly increased in patient fibroblasts compared with control cells. Finally, increasing microtubule stability through pharmacological inhibition of histone deacetylase 6 (HDAC6) rescues defects in the intracellular distribution of mitochondria and BAX. Overall, our data suggest that the RAPGEF2 variant identified in this study can drive ALSrelated pathogenic effects through microtubule dysregulation.

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참고문헌 (43)

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Robberecht W / 2013 / The changing scene of amyotrophic lateral sclerosis / Nat Rev Neurosci 14:248~264 google schola Taylor JP / 2016 / Decoding ALS: from genes to mechanism / Nature 539:197~206 google schola Renton AE / 2014 / State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics / Nat Neurosci 17:17~23 google schola Müller K / 2018 / Comprehensive analysis of the mutation spectrum in 301 German ALS families / J Neurol Neurosurg Psychiatry 89:817~827 google schola Leblond CS / 2014 / Dissection of genetic factors associated with amyotrophic lateral sclerosis / Exp Neurol 262(Pt B):91~101 google schola

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