The heparan sulfate mimetic PG545 interferes with Wnt/β-catenin signaling and significantly suppresses pancreatic tumorigenesis alone and in combination with gemcitabine

Deok-Beom Jung

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자료유형: 학술대회자료

저자정보: Deok-Beom Jung (Kyung Hee University)

저널정보: 한의병리학회 대한동의병리학회 학술대회논문집 2015 The Korean Society of Oriental Pathology International Symposium

발행연도: 2015.10

수록면: 319 - 335 (17page)

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The heparan sulfate mimetic PG545 has been shown to exert anti-angiogenic and anti-metastatic activity in vitro and in vivo cancer models. Although much of this activity has been attributed to inhibition of heparanase and heparan sulfate-binding growth factors, it was hypothesized that PG545 may additionally disrupt Wnt signaling, an important pathway underlying the malignancy of pancreatic cancer. We show that PG545, by directly interacting with Wnt3a and Wnt7a, inhibits Wnt/β-catenin signaling leading to inhibition of proliferation in pancreatic tumor cell lines. Additionally, we demonstrate for the first time that the combination of PG545 with gemcitabine has strong synergistic effects on viability, motility and apoptosis induction in several pancreatic cell lines. In an orthotopic xenograft mouse model, combination of PG545 with gemcitabine efficiently inhibited tumor growth and metastasis compared to single treatment alone. Also, PG545 treatment alone decreased the levels of β-catenin and its downstream targets, cyclin D1, MMP-7 and VEGF which is consistent with our in vitro data. Collectively, our findings suggest that PG545 exerts antitumor activity by disrupting Wnt/β-catenin signaling and combination with gemcitabine should be considered as a novel therapeutic strategy for pancreatic cancer treatment.

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