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저자정보
저널정보
대한암학회 Cancer Research and Treatment Cancer Research and Treatment 제51권 제3호
발행연도
2019.1
수록면
1,167 - 1,179 (13page)

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Purpose The DNA damage response (DDR) is a multi-complex network of signaling pathways involved in DNA damage repair, cell cycle checkpoints, and apoptosis. In the case of biliary tract cancer (BTC), the strategy of DDR targeting has not been evaluated, even though many patients have DNA repair pathway alterations. The purpose of this study was to test the DDR-targeting strategy in BTC using an ataxia-telangiectasia and Rad3-related (ATR) inhibitor. Materials and Methods A total of nine human BTC cell lines were used for evaluating anti-tumor effect of AZD6738 (ATR inhibitor) alone or combination with cytotoxic chemotherapeutic agents through MTT assay, colony-forming assays, cell cycle analyses, and comet assays. We established SNU478-mouse model for in vivo experiments to confirm our findings. Results Among nine human BTC cell lines, SNU478 and SNU869 were the most sensitive to AZD6738, and showed low expression of both ataxia-telangiectasia mutated and p53. AZD6738 blocked p-Chk1 and p-glycoprotein and increased !H2AX, a marker of DNA damage, in sensitive cells. AZD6738 significantly increased apoptosis, G2/M arrest and p21, and decreased CDC2. Combinations of AZD6738 and cytotoxic chemotherapeutic agents exerted synergistic effects in colony-forming assays, cell cycle analyses, and comet assays. In our mouse models, AZD6738 monotherapy decreased tumor growth and the combination with cisplatin showed more potent effects on growth inhibition, decreased Ki-67, and increased terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling than monotherapy with each drug. Conclusion In BTC, DDR targeting strategy using ATR inhibitor demonstrated promising antitumor activity alone or in combination with cytotoxic chemotherapeutic agents. This supports further clinical development of DDR targeting strategy in BTC.

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Banales JM / 2016 / Expert consensus document : Cholangiocarcinoma : current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma(ENS-CCA) / Nat Rev Gastroenterol Hepatol 13:261~280 google schola O'Connor MJ / 2015 / Targeting the DNA damage response in cancer / Mol Cell 60:547~560 google schola Pearl LH / 2015 / Therapeutic opportunities within the DNA damage response / Nat Rev Cancer 15:166~180 google schola Curtin NJ / 2012 / DNA repair dysregulation from cancer driver to therapeutic target / Nat Rev Cancer 12:801~817 google schola Branzei D / 2008 / Regulation of DNA repair throughout the cell cycle / Nat Rev Mol Cell Biol 9:297~308 google schola

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