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저자정보
Kim Inhyub (KRIBB) 김민경 (동국대학교) Park Min Kyung (KRIBB) RAVI NAIK (동국대학교) 박재형 (동국대학교) 김보경 (한국생명공학연구원) 최용석 (고려대학교) Chang Kwan Young (OneCureGEN Co. Ltd) 원미선 (한국생명공학연구원) 반현승 (한국생명공학연구원) 이경 (동국대학교)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine 제52권
발행연도
2020.11
수록면
1 - 12 (12page)
DOI
10.1038/s12276-020-00523-5

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Targeting cancer metabolism has emerged as an important cancer therapeutic strategy. Here, we describe the synthesis and biological evaluation of a novel class of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α inhibitors, disubstituted adamantyl derivatives. One such compound, LW1564, significantly suppressed HIF-1α accumulation and inhibited the growth of various cancer cell lines, including HepG2, A549, and HCT116. Measurements of the oxygen consumption rate (OCR) and ATP production rate revealed that LW1564 suppressed mitochondrial respiration, thereby increasing the intracellular oxygen concentration to stimulate HIF-1α degradation. LW1564 also significantly decreased overall ATP levels by inhibiting mitochondrial electron transport chain (ETC) complex I and downregulated mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling by increasing the AMP/ATP ratio, which increased AMP-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation. Consequently, LW1564 promoted the phosphorylation of acetyl-CoA carboxylase, which inhibited lipid synthesis. In addition, LW1564 significantly inhibited tumor growth in a HepG2 mouse xenograft model. Taken together, the results indicate that LW1564 inhibits the growth of cancer cells by targeting mitochondrial ETC complex I and impairing cancer cell metabolism. We, therefore, suggest that LW1564 may be a potent therapeutic agent for a subset of cancers that rely on oxidative phosphorylation for ATP generation.

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