특발성 폐섬유화증환자의 기관지폐포세척액 및 폐포대식세포 배양액의 Matrix metalloproteinase의 변화

박주헌; 심태선; 임채만; 이상도; 고윤석; 김우성; 김원동; 김동순

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자료유형: 학술저널

저자정보: 박주헌 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 심태선 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 임채만 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 이상도 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 고윤석 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 김우성 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 김원동 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실) 김동순 (울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실)

저널정보: 대한결핵 및 호흡기학회 Tuberculosis and Respiratory Diseases 결핵 및 호흡기 질환 제51권 제4호

발행연도: 2001.1

수록면: 303 - 314 (12page)

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연구배경 : 특발성 폐섬유회증은 병리학적으로 폐구조가 파괴되면서 섬유아세포 및 교원질이 간질 및 폐포내에 침작하는 질환으로 교원질의 침착은 cytokine 및 성장촉진인자들에 의한 교원질생성의 증가 뿐 아니라 교원질의 분해흡수의 감소도로 초래될 수 있다. IPF의 또 다른 특징인 폐구조의 파괴 및 폐보내 섬유화 현상은 기저막 파괴로 인한 섬유아세포 등의 폐포내 유입 및 비정상적 증식이 기전으로 생각되므로 기저막의 주요 성분인 제4형 교훤질올 분해하는 Matrix metalloproteinase(MMP)-2와 MMP-9이 IPF의 발병기전에 중요한 역할을 할 것으로 추정되고 있다. 또한 병이 계속 활발히 진행되는 상태에서는 이들 효소의 농도도 높올 것이 예상되므로 본 연구는 특발성 폐섬유화증에서 질병의 진행파정에 따른 기관지폐포세척액(BALF)내 MMP 농도 및 BALF내 세포분포와의 IPF에서 MMP의 역할 및 예후인자로서의 가능성을 규명하고자 시행되었다. 방 법 : 서울중앙병원에서 진단된 41명(연령 $59.82{\pm}1.73$세, 남:여=23:18)의 IPF환자들과, IPF진단은 받았으나 1년 이상 치료하지 않고도 병이 진행되지 않았던 안정군 16명($63.6{\pm}2.8$세, 남:여=13:3) 및 정상 대조군 7명을 대상으로 BAL액과 AM배양 배지에서 MMP-2와 MMP-9농도를 zymography와 densitometry에 의한 정량분석을 시행하였고, TIMP-1 농도는 상업용 ELISA kit로 측정하였다. 결 과 : 1) BAL 액내 총 세포수(${\times}10^6/ml$)는 IPF환자군($3.40{\pm}0.20$), 안정군($2.92{\pm}0.39$), 대조군($0.91{\pm}0.15$)간 유의한 차이를 보였고 AM수효(${\times}10^5/ml$)와 호중구 수(${\times}10^5/ml$)는 IPF 환자군($24.74{\pm}1.88$, $2.15{\pm}0.35$)과 안정군($19.16{\pm}2.26$, $0.63{\pm}0.11$)에서 대조군($7.36{\pm}1.04$, $0.052{\pm}0.038$)에 비하여 유의하게 높았다(p<0.05). 호산구비율도 IPF 환자군($2.83{\pm}0.66%$)과 안정군($1.50{\pm}0.42%$)에서 대조군($0{\pm}0%$)에 비하여 유의하게 높았으나(p<0.05), 림파구수나 비율은 차이가 없었다. 2) Zymography에 의한 육안적 관찰에서 IPF환자군은 34/41(82.9%), 안정군은 9/15(60%), 각각 band를 관찰하여 대조군 0/6(0%)과 차이를 보였다. 3) BALF내 MMP-2는 IPF환자군($1.36{\pm}0.28$)은 안정군($0.46{\pm}0.13$)에 비하여, 또 안정군도 대조군($0.08{\pm}0.09$)에 비하여 유의하게 높았다. MMP-9은 IPF 환자군($0.31{\pm}0.058$)과 안정군($0.22{\pm}0.078$)에서 대조군($0.002{\pm}0.004$)보다 높았다. TIMP-1도 IPF환자군($36.34{\pm}8.62{\mu}g/ml$)과 안정군($20.83{\pm}8.53{\mu}g/ml$)에서 대조군($2.80{\pm}1.05{\mu}g/ml$)에 비하여 유의하게 높았다(p<0.05). 4) AM배양액에서는 MMP-9만이 역시 IPF군에서($0.80{\pm}0.10$) 대조군보다($0.23{\pm}0.081$) 높았다. 5) BALF내 MMP-2는 전체 세 포수(r=0.298)와 호중구수(r=0.357)와 유의한 상관관계를 보였으나(p<0.05), AM수(r=0.096)나 임파구수(r=0.100)와는 상관관계가 없었고, MMP-9은 호중구수(r=0.407) 및 임파구수(r=0.574)와 유의한 상관관계를 보였다. TIMP-1은 전체 세포수(r=0.338, p<0.05) 및 호중구수(r=0.449, p=0.059)와 상관관계의 경향을 보였다. 결 론 : 본 연구의 결과로 MMP와 TIMP는 IPF의 병인에 있어서 중요한 역할을 하며, BALF내 MMP농도는 IPF의 활성도와 연관이 었을 것으로 추정된다.

Background : Matrix metalioproteinase(MMP)-2 and MMP-9 have been known to play an important role in cell migration and the tissue remodeling process by type IV collagen lysis, a major component of the basement membrane. Intra-alveolar fibrosis, secondary to an injury to the basement membrane of the alveolar epithelial lining, is a major process in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF). Therefore, MMP-2 and MMP-9 was hypothesized to play an important role in IPF pathogenesis. As a result, their level may reflect the activity or prognosis. Method : Forty one progressive IPF patients(age $59.82{\pm}1.73$ years, M:F=23:18), 16 patients with stable IPF for more than one year without therapy(age : $63.6{\pm}2.8$ years, M:F=13:3), and 7 normal controls were enrolled in this study. The MMP-2 and MMP-9 levels in the BAL fluid and alveolar macrophage conditioned media(AM-CM) were measured by zymography and the TIMP-1 level was measured by ELISA. Results : 1) The MMP-2 level in BALF was highest in the progressive IPF group ($1.36{\pm}0.28$) followed by the stable group ($0.46{\pm}0.13$) and the controls ($0.08{\pm}0.09$), which was statistically significant. The MMP-9 level of the IPF ($0.31{\pm}0.058$) and the stable group ($0.22{\pm}0.078$) were higher than that of the control group ($0.002{\pm}0.004$). In the AM-CM, only MMP-9 was detected, which was significantly higher in IPF group ($0.80{\pm}0.1O$) than in the control group($0.23{\pm}0.081$). The TIMP-1 level was also higher in both the IPF ($36.34{\pm}8.62\;{\mu}g/ml$) and stable group ($20.83{\pm}8.53\;{\mu}g/ml$) compared to the control group ($2.80{\pm}1.05\;{\mu}g/ml$) (p<0.05). 3) There was a correlation between the MMP-2 level in the BALF with the total cell number(r=0.298) and neutrophils(r=0.357) (p<0.05), and the MMP-9 level with the number of neutrophils (r=0.407) and lymphocytes (r=0.574)(p<0.05). The TIMP-1 level correlated with the total number of cell (r=0.338, p<0.05) and neutrophils(r=0.449, p=0.059). Conclusion : Both MMP and TIMP appear to play an important role in IPF pathogenesis, and their level may reflect the disease activity.

#Idiopathic Pulmonary Fibrosis #Matrix Metalloproteinase #Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase #BAL #Prognosis

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