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저자정보
Kim Ji Hye (University of Ulsan College of Medicine) Lee Jinyoung (University of Ulsan College of Medicine) Im Se Seul (University of Ulsan College of Medicine) Kim Boyun (University of Ulsan College of Medicine) Kim Eun-Young (University of Ulsan College of Medicine) Min Hyo-Jin (University of Ulsan College of Medicine) Heo Jinbeom (University of Ulsan College of Medicine) Chang Eun-Ju (University of Ulsan College of Medicine) Choi Kyung-Chul (University of Ulsan College of Medicine) Shin Dong-Myung (University of Ulsan College of Medicine) Son Jaekyoung (University of Ulsan College of Medicine)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine Vol.56
발행연도
2024.4
수록면
1,013 - 1,026 (14page)
DOI
10.1038/s12276-024-01231-0

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Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a promising anticancer agent because it kills cancer cells while sparing normal cells. However, many cancers, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), exhibit intrinsic or acquired resistance to TRAIL, and the molecular mechanisms underlying TRAIL resistance in cancers, particularly in PDAC, remain unclear. In this study, we demonstrated that glutamine (Gln) endows PDAC cells with resistance to TRAIL through KDM4C-mediated epigenetic regulation of cFLIP. Inhibition of glutaminolysis significantly reduced the cFLIP level, leading to TRAIL-mediated formation of death-inducing signaling complexes. Overexpression of cFLIP dramatically rescued PDAC cells from TRAIL/Gln deprivation-induced apoptosis. Alpha-Ketoglutarate (aKG) supplementation significantly reversed the decrease in the cFLIP level induced by glutaminolysis inhibition and rescued PDAC cells from TRAIL/Gln deprivation-induced apoptosis. Knockdown of glutamic-oxaloacetic transaminase 2, which facilitates the conversion of oxaloacetate and glutamate into aspartate and aKG, decreased aKG production and the cFLIP level and activated TRAIL-induced apoptosis. AKG-mediated epigenetic regulation was necessary for maintaining a high level of cFLIP. Glutaminolysis inhibition increased the abundance of H3K9me3 in the cFLIP promoter, indicating that Gln-derived aKG production is important for Jumonji-domain histone demethylase (JHDM)-mediated cFLIP regulation. The JHDM KDM4C regulated cFLIP expression by binding to its promoter, and KDM4C knockdown sensitized PDAC cells to TRAIL-induced apoptosis. The present findings suggest that Gln-derived aKG production is required for KDM4C-mediated epigenetic regulation of cFLIP, which leads to resistance to TRAIL.

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