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암세포는 통제되지 않는 세포분열 과정 중, 생체 에너지와 생합성 중간체를 제공하기 위하여 정상세포와는 현저히 다른 독특한 대사과정을 나타낸다. 포도당으로부터 생성된 pyruvate의 대부분을 lactate로 전환하여 비효율적으로 ATP 생성하는 호기적 해당작용(Warburg effect)으로 glutamine 대사를 통해 부족한 에너지를 해결하고 있다. Glutamine은 혈액과 근육에서 가장 풍부한 아미노산으로서, glutaminolysis를 통해 TCA cycle을 통한 생체 에너지, 지질과 대사산물의 합성뿐만 아니라 아미노산과 뉴클레오티드 합성에 사용된다. 암세포가 정상세포보다 glutamine에 의존하여 TCA cycle 대사산물의 절반 이상이 glutamine에서 파생되는 glutamine 중독 현상을 나타낸다. 종양유전자 c-Myc는 glutamine 대사에 관련된 glutamine 대사 유전자의 발현을 조절하고, glutamine의 흡수를 촉진한다. Glutaminase가 종양을 유발하거나 종양을 억제하는지는 isoenzymes의 관점에서 논란의 여지가 있으나 GLS1은 발암 가능성이 더 높아 유망한 치료 대상인 반면에 GLS2는 종양 저해제로서 작용하는 것으로 알려졌다. 암 대사체의 복잡하고 정교한 네트워크에 기반한 4세대 대사항암제는 암세포의 에너지 대사를 직접 제어하여 영양 공급을 차단해 부작용 없이 항암효과를 극대화하는 요법으로 2010년대 중반 이후 연구가 활발히 진행되고 있다. Glutaminolysis에서 glutaminase는 초기 단계를 촉매하는 효소로서 암 대사 및 종양 진행에 매우 중요하여 glutaminase 효소를 약물 표적화하는 새로운 기전의 항암제 개발이 유망한 전략으로 떠오르고 있다.
목차
암의 특징과 대사
암세포에서 glutamine 대사
암세포에서 glutaminase의 조절
대사항암제의 등장
Glutamine 대사항암제의 개발
Glutamine 대사항암제의 전망
결론
References
초록
참고문헌 (33)
참고문헌 신청
Alba, L., Dan, Y. G., Matthew, G. and Vander, H. 2017. Targeting metabolism for cancer therapy. Cell Chem. Biol. 24, 1161-1180.
Altman, B. J., Stine, Z. E. and Dang, C. V. 2016. From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 16, 619-634.
Binghua, L., Yajuan, C., Gang, M., Liyuan, Q., Tiancheng, X., Chen, Y., Ouyang, L., Shaohe, W., Jiwu, W., Yitao, D. and Decai, Y. 2019. Targeting glutaminase 1 attenuates stemness properties in hepatocellular carcinoma by increasing reactive oxygen species and suppressing Wnt/beta-catenin pathway. EBioMedicine 39, 239-254.
Danyu, D., Chan, L., Mengyao, Q., Xiao, Z., Tao, X., Shengtao, Y., Haiping, H. and Jing, X. 2022. Metabolic dysregulation and emerging therapeutical targets for hepatocellular carcinoma. Acta. Pharm. Sin. B. 12, 558-580.
David, R. W., Ralph, J. D., Anthony, M., Nabil, S., Xiao, Y. Z., Harla, K. P., Ilana, N., Evgueni, D., Marc, Y., Steven, B. M. and Craig, B. T. 2008. Myc regulates a transcriptional program that stimulates mitochondrial glutaminolysis and leads to glutamine addiction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 18782-18787.
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