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저자정보
Begoña Alburquerque-González (UCAM Universidad Católica San Antonio de Murcia) Manuel Bernabé-García (Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca) Silvia Montoro-García (UCAM Universidad Católica San Antonio de Murcia) Ángel Bernabé-García (Hospital Clínico Universitario Virgen de la ArrixacaCarretera Madrid-Cartagena) Priscila Campioni Rodrigues (University of Oulu) Javier Ruiz Sanz (University of Granada) Fernando F. López-Calderón (UCAM Universidad Católica San Antonio de Murcia) Irene Luque (University of Granada) Francisco José Nicolas (UCAM Universidad Católica San Antonio de Murcia) María Luisa Cayuela (Hospital Clínico Universitario Virgen de la ArrixacaCarretera Madrid-Cartagena) Tuula Salo (University of Oulu) Horacio Pérez-Sánchez (Universidad Católica de Murcia (UCAM)) Pablo Conesa-Zamora (UCAM Universidad Católica San Antonio de Murcia)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine 제52권
발행연도
2020.2
수록면
1 - 12 (12page)
DOI
10.1038/s12276-020-0389-x

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Serrated adenocarcinoma (SAC) is more invasive, has worse outcomes than conventional colorectal carcinoma (CRC), and is characterized by frequent resistance to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) and overexpression of fascin1, a key protein in actin bundling that plays a causative role in tumor invasion and is overexpressed in different cancer types with poor prognosis. In silico screening of 9591 compounds, including 2037 approved by the Food and Drug Administration (FDA), was performed, and selected compounds were analyzed for their fascin1 binding affinity by differential scanning fluorescence. The results were compared with migrastatin as a typical fascin1 inhibitor. In silico screening and differential scanning fluorescence yielded the FDA-approved antidepressant imipramine as the most evident potential fascin1 blocker. Biophysical and different in vitro actin-bundling assays confirm this activity. Subsequent assays investigating lamellipodia formation and migration and invasion of colorectal cancer cells in vitro using 3D human tissue demonstrated anti-fascin1 and anti-invasive activities of imipramine. Furthermore, expression profiling suggests the activity of imipramine on the actin cytoskeleton. Moreover, in vivo studies using a zebrafish invasion model showed that imipramine is tolerated, its anti-invasive and antimetastatic activities are dose-dependent, and it is associated with both constitutive and induced fascin1 expression. This is the first study that demonstrates an antitumoral role of imipramine as a fascin1 inhibitor and constitutes a foundation for a molecular targeted therapy for SAC and other fascin1-overexpressing tumors.

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