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Dong-Ho Kim (Kyungpook National University) Mi Jin Kim (Kyungpook National University School of Medicine) Na-Young Kim (Kyungpook National University) Seunghyeong Lee (Kyungpook National University) Jun-Kyu Byun (Kyungpook National University) Jae Won Yun (Veterans Health Service Medical Center) Jaebon Lee (Sungkyunkwan University School of Medicine) Jonghwa Jin (Kyungpook National University) Jina Kim (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation) Jungwook Chin (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation) Sung Jin Cho (Korea Institute of Science and Technology) In Kyu Lee (Kyungpook National University School of Medicine) Yeon-Kyung Choi (Department of Internal Medicine Kyungpook National University Chilgok Hospital) Keun-Gyu Park (Department of Internal Medicine Kyungpook National University Hospital)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 BMB Reports BMB Reports 제55권 제11호
발행연도
2022.11
수록면
547 - 552 (6page)

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Sorafenib, originally identified as an inhibitor of multiple oncogenickinases, induces ferroptosis in hepatocellular carcinoma(HCC) cells. Several pathways that mitigate sorafenib-inducedferroptosis confer drug resistance; thus strategies that enhanceferroptosis increase sorafenib efficacy. Orphan nuclear receptorestrogen-related receptor γ (ERRγ) is upregulated in humanHCC tissues and plays a role in cancer cell proliferation. Theaim of this study was to determine whether inhibition of ERRγwith DN200434, an orally available inverse agonist, can overcomeresistance to sorafenib through induction of ferroptosis. Sorafenib-resistant HCC cells were less sensitive to sorafenibinducedferroptosis and showed significantly higher ERRγ levelsthan sorafenib-sensitive HCC cells. DN200434 induced lipidperoxidation and ferroptosis in sorafenib-resistant HCC cells. Mechanistically,DN200434 increased mitochondrial ROS generationby reducing glutathione/glutathione disulfide levels, which subsequentlyreduced mTOR activity and GPX4 levels. DN200434induced amplification of the antitumor effects of sorafenib wasconfirmed in a tumor xenograft model. The present results indicatethat DN200434 may be a novel therapeutic strategy tore-sensitize HCC cells to sorafenib.
#DN200434 #ERRγ #Ferroptosis #Hepatocellular carcinoma #Sorafenib

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