알쯔하이머 질환의 신경신호전달계 이상소견

김영훈; 이상경; 김성수

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자료유형: 학술저널

저자정보: 김영훈 이상경 김성수

저널정보: 대한생물치료정신의학회 생물치료정신의학 생물치료정신의학 제3권 제2호

발행연도: 1997.12

수록면: 218 - 229 (12page)

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노화는 여러 유전자들에 의해 조절되는 동시 진행적인 혹은 종속적인 일련의 생화학적 과정에 의해 진행된다는 근거가 있다. 뇌의 노화는 많은 신경전달계의 변화를 유발한다. 특히 콜린계 장애가 가장 현저하다. Meynert’s basal nucleus의 신경세포가 소실되고, choline acetyl transferase의 활성도가 감소한다. 도파민계, 세로토닌계，GABA계 등 대부분의 신경전달계의 저하가 알려져 있지만, 이들의 노화에의 원인적 기여에 대한 역할은 확실치 않다. 신경펲타이드계는 일부 저하되고 일부는 증가하나, 이들의 변화는 전형적 신경전달계의 변화에 비해 미미하다고 생각된다. 그 외 G 단백질의 기능 장애 및 세포내 유리 칼슘 이온의 조절 기능의 장애도 노화와 관련된 것으로 생각된다. 알쯔하이머 질환은 유전성 질환이다. 염색체 21번의 APP 유전자 돌연변이와 염색체 14번, 1번의 presenilin 1, 2 유전자 돌연변이가 특히 조기발병 알쯔하이머 질환과 관련이 있다. 현재 알쯔하이머 질환의 병인에 대해 cholinergic theory, β-amyloid protein theory, excitotoxicity theory 등 여러 가설이 있다. 알쯔하이머 질환의 신경전달계 장애로 가장 일관성 있게 보고된 것은 역시 콜린계 장애이다. 특히 choline acetyltransferase의 활성도 감소는 이 질환의 인지기능 저하소견과 상관성이 있다. 기타 신경전달계의 장애도 발견되나, 알쯔하이머 병인에의 기여 여부는 확실치 않다. 신경펲타이드들 중에는 somatostatin의 감소 소견이 일관성 있게 보고되고 있다. 수용체에 대한 연구들은 아직 미미하다. 콜린계 수용체중 muscarinic receptor type 2(M2) 수용체의 저하가 선택적으로 일어나며, 전체적으로 nicotinic receptor의 수도 감소하는 것으로 보고된다. 기타 카테콜아민, 세로토닌, GABA 수용체 등은 큰 변화가 없다고 보고되고 있다. 향후 NMDA 수용체에 대한 연구가 주목된다. 알쯔하이머 질환에 있어서의 생물학적 지표로서 뇌척수액이나 말초혈액에서 보고되고 있는 것에는 특별한 게 없다. 단 뇌척수액내 somatostatin이 감소되어 있다는 것이 일관성 있게 보고되고 있고, 또한 혈소판 MAO 활성도가 증가된다. 하지만 MAO 활성도 증가는 정상 노화에서도 관찰되는 소견이다. 향후 뇌영상기법을 통한 연구들이 알쯔하이머 질환을 연구하는데 중요한 역할을 할 것이다. 현재 PET 검사로 발견되는 두정엽의 대사감소는 이 질환의 초기 생물학적 지표로 상정되고 있다. 이러한 연구들의 최종 목적은 환자들의 증상을 완화시키는데 있다. 현재로서는 콜린계 장애의 성상을 보다 정확히 규명하고 이에 대한 약물학적 접근을 해 나가는 것이 가장 이 목적에 접근해 있다고 생각된다.

There are accumulating evidences that aging is regulated by different genes through several lines of biochemical processes simultaneously or independently. Aging of brain is accompanied with changes of several neurotransmitter systems. Most of all, abnormalities in the cholinergic system are remarkable. There are reductions in the number of neurons of Meynert's basal nucleus and activities of choline acetyltransferase in some areas of brain. Although reductions in other neurotransmitter systems such as dopaminergic, serotonergic and GABAergic system are also investigated, their involvement in the process of aging is still not throughly evaluated. However the brain levels of some of neuropeptides are decreased or increased, changes of them are less remakable than those of classical neurotransmitters. It is also suggested that functional abnormalities of G-protein and dysregulations of intracellular free calcium mobility are involved in the process of aging. Alzheimer's disease is a heterogenous disorder. Mutations of APP gene on chromosome 21, gene encoding preseinlin 1 on chromosome 14 and gene encoding presenilin 2 on chromosome 1 are thought to be causative factors in familial type of early-onset Alzheimer's disease(familial EOAD). There are several theories about the pathophysiology of Alzheimer's disease : cholinergic theory, β-amyloid protein theory, excitotoxicity theory and etc. Reductions in the cholinergic system are most remakable and consistently reported among several neurotransmitter abnormalities in Alzheimer's disease. Reduction in the activity of choline acetyltransferase is related to the impairment of cognitive functions in patients with Alzheimer's disease. Abnormalities in other neurotransmitter systems are also noticed, but the significance of those in the pathogenesis of Alzheimer's disease is not clear. In cases of neuropeptides, reduction in levels of somatostatin in some of brain areas involved in Alzheimer's disease is consistently reported in most of studies. Studies which investigated the nature of neurotransmitter receptors in Alzheimer's disease had several methodological limitations and were very scanty in amout. It is known that there are selective reductions of M2 muscarinic receptor and reductions in nicotinic receptors in general. Studies about other neurotansmitter receptors such as catecholaminergic, serotonergic and GABAergic receptors showed mixed and inconsistent results. Because the phenomenon of longterm potentiation regulated by NMDA receptor is regarded as a important model of memory processing and endogenous excitotoxic molecules binds to excitatory amino acid(EAA) receptors such as kainate receptors, further investigations about EAA receptors in Alzheimer's disease should be needed. Biological markers in Alzheimer's disease can be subdivided into cerebrospinal markers, peripheral markers and the findings obtained in brain imaging studies. The most remarkable is the reduction in levels of CSF somatostatin which is consistent with the findings in postmortem studies. The activity of platelet monoamine oxidase(MAO) is elevated in Alzheimer's disease, but that is also found in normal aging. To search the functional aspects of brain in patients with Alzheimer's disease using brain imaging techniques will be promising in the future. The finding of metabolic reduction in parietal cortex in positron emission tomography(PET)-scan is expected to have a role as a potent biological marker in early stage of Alzheimer's disease. The final goal of these researches is to ameliorate sufferings of the patients with Alzheimer's disease. At present, cholinergic therapy is the most expanding. it is more needed to define the exact nature of cholinergic abnormalities in Alzheimer's disease to reach easily the goals of pharmacological approaches.

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