원료의약품(API) 합성공정에서의 폭주반응 위험성 분석 및 평가 박동하 안전보건융합공학과 숭실대학교 대학원 원료의약품(Active Pharmacetical Ingredient, API) 합성반응공정에는 유해화학물질이 사용되고 복잡한 반응 공정이 진행되므로 화재 및 폭발 위험이 매우 크고 공정 중 에너지 변화에서 발열반응이 주로 일어난다. 합성공정 중 반응기 내부에서 발생하는 반응열을 제어하는 단계에서 발 열을 충분히 제거하지 못해 폭주반응(Runaway Reaction)이 발생한다. 이는 화학반응 중 예기치 않은 이상 반응으로 반응속도 및 열 발생이 빠 르게 증가하고 그로 인한 반응기 내부의 압력이나 온도 등이 제어 범위 를 벗어날 경우를 이른다. 폭주반응의 주요 원인은 반응기 내부 온도제 어 범위를 벗어난 구간의 안전성이 확보되지 않은 공정, 원료 혼합 반응 물질의 증가 및 감소로 인한 불균형, 또는 반응 원료 등의 부적절한 혼 합 공정, 운전 단계 임의적 변경, 작업자의 표준작업지시서(Standard Opetrating Procedures, SOP) 불이행, 제어시스템 및 냉각 시스템 오류 등을 들 수 있다. 조금 더 구체적으로 합성공정은 화학반응에 의해서 제품이 생산되며 이때 화재·폭발 사고가 자주 발생하게 되는데, 그 주된 원인은 화학반응 중 냉각 시스템의 고장, 작업자의 휴먼에러(Human Error)로 인한 원료 투입량 및 투입 속도, 교반속도 이상 등이다. 이와 같이 합성반응공정의 폭주반응에 직접적인 영향을 미치는 화학적 요소로는 활성화에너지, 열 적인 거동 등이 있고, 물리적 요소로는 열매체 냉각수 온도, 반응기의 교 반속도 등이 있다. 이에 대하여 폭주반응이 많은 공정, 특히 Batch식 공 정에서 주요 사고의 원인이 됨에도 불구하고, 합성공정 자체의 실질적인 화학반응 단계에서 일어나는 사고 원인을 분석하고 이를 통한 안전대책 에 관련된 연구는 많지 않다. 본 연구에서는 원료의약품의 Batch식 합성반응공정에서 발열반응으로 인한 열적 위험성 및 제품의 부적합을 연구개발 단계 및 합성반응공정별 로 설계하고자 할 때, 합성반응공정 단계에서의 위험성을 알아보고자 교 반속도, 원료 투입속도, 냉각 시스템 고장으로 인한 열제어 실패 시 발생 하는 발열에 대한 실험을 진행하였다. 위의 실험을 바탕으로 위험성 분 석, 평가를 실시 함으로써 위험성을 사전에 예방하거나 제거하기 위한 대안을 제시하는 데 있다. 반응열량계(Reaction Calorimeter, RC-1), 시 차주사열량계(Diffrential Scanning Calorimetry, DSC) 등의 실험 장비를 사용하여 원료의약품 제조공장의 합성반응공정에서 실질적으로 생산되고 있는 제품을 선정하여 교반속도, 투입시간 및 투입량, 냉각 시스템 고장 으로 발생할 수 있는 발열로 인한 위험성에 대하여 공정별로 실험을 진 행하였다. 본 연구는 원료의약품 제품의 합성반응공정 중 발생할 수 있 는 위험 요인을 파악하기 위해 실험을 하였고, 그 결과는 다음과 같다. 첫째, 반응 중 결정이 생성되는 과정에서 교반속도에 따른 열적 위험 성을 알아보고자 교반속도를 50, 70, 100, 120, 150 rpm으로 나누어 실험 한 결과, 생성되는 무정형 결정은 열집적 구간(Hot Spot) 발생으로 교반 속도에 따라서 열적 위험성이 다른 것으로 나타났다. 둘째, 합성반응공정 중 반응에 투입되는 반응물의 투입시간에 따라서 열적 위험성이 차이가 나타나는 것을 알게 되었고, 반응물의 투입시간을 20분 이상으로 유지하면 열적 위험성이 안전한 수준으로 감소하는 것으 로 나타났다. 셋째, 합성반응공정에서 냉각 오류는 반응 중 냉각 시스템의 오류, 작 업자의 오류로 인한 열매체의 순환 정지를 조건으로 실험한 결과 열적 위험성 있는 것으로 나타났다. 원료의약품 제조공정 중 합성반응공정의 발열 위험성을 실험으로 얻은 결과 데이터는 화학 안전사고를 예방하고 사고 발생률을 낮추는 데 기여 할 수 있으며 제품의 생산성 향상에 도움이 될 것으로 판단 된다.

Analysis and Evaluation of Runaway Reactions in Active Pharmaceutical Ingredient (API) Synthetic Processes.PARK, DONG-HADepartment of Safety & Health Convergence EngineeringGraduate School of Soongsil UniversityIn the synthetic process of Active Pharmaceutical Ingredients (API), there are numerous risks of fires and explosions due to hazardous chemicals and complex reaction processes. The energy changes during the process inevitably lead to exothermic reactions. Runaway reactions occur when the control of the reaction heat inside the reactor fails to remove the generated heat adequately. Unintended reactions can cause a rapid increase in reaction rate and heat generation, leading to the reactor''s internal pressure or temperature exceeding the control range.The factors contributing to runaway reactions in the synthetic process include inadequate safety in the reactor''s temperature control range, imbalance caused by variations in the amounts of mixed reactants, improper mixing processes of raw materials, changes in operational stages, non-compliance with the Standard Operating Procedures (SOP), and errors in control systems and cooling systems.The synthetic process involves the production of products through chemical reactions, and fire/ explosion accidents occur frequently. The primary causes are malfunctions in the cooling system during chemical reactions, agitation speed, and human errors in the input amounts and rates of raw materials. However, there is limited research on accident causes that occur during the actual chemical reaction stages.Chemical factors directly influencing runaway reactions in the synthetic process include activation energy and thermal behavior, while physical factors include cooling water temperature and agitation speed of the reactor.To understand the risks in the synthetic process, this study conducted experiments on heat generation concerning agitation speed, input amount and rate of raw materials, and heat control failure due to cooling system malfunctions.The objective of this study is to investigate the thermal risks caused by heat generation reactions in the synthetic process of API. Based on the investigation, designs and alternatives are to be developed for risk analysis and evaluation during the R&D phase and for each synthetic process to prevent or eliminate risks.Experimental equipment such as Reaction Calorimeter (RC-1) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) were used to conduct experiments on products actually produced in the synthetic process of raw pharmaceutical materials. The experiments were conducted to evaluate the thermal risks according to different process parameters, such as agitation speed, input time and amount, and the risks caused by heat generation due to cooling system malfunctions.The results of this study indicate the followings:First, to see the thermal risk in the process where crystals are formed during the reactions, experiments were conducted at stirring speeds of 50, 70, 100, 120, and 150 rpm. The results showed that irregular crystals are formed in response to stirring speed, indicating thermal risks.Second, during the synthetic reaction process, it was discovered that thermal risks varied depending on the input time of the reactants. The experiment with reactant input time of 20 minutes or longer demonstrated decreased thermal risks.Third, cooling errors during the synthetic reaction process were experimented by system error, and operator error conditions, which resulted in thermal risks.The data obtained from the heat risk experiments in the synthetic process of raw pharmaceutical materials can contribute to preventing chemical safety accidents, reducing accident rates, and improving production efficiency.