연구배경
주요 프탈레이트류 중 하나인 DEHP는 다양한 산업분야에서 polyvinyl chloride (PVC) 제품을 위한 가소제로 널리 사용된다. DEHP는 생식독성물질로 분류되어 있으며 식품, 먼지, 소비자제품 등 어디서든지 흔하게 볼 수 있는 오염물질로 인간 노출에 대한 잠재적 위험성이 있다.
단일 또는 다양한 노출원 및 매체로부터 DEHP의 노출을 평가한 문헌은 많지만, 다양한 노출 평가 방법을 사용하여 한국 일반 인구에 대한 통합 노출 평가한 연구는 부족한 실정이다. 또한 어린이용품, 식품 포장•저장 용기, 화장품 및 개인위생용품의 다양한 소비자제품 규제와 화평법(K-REACH)하의 중점관리물질 지정 등에 따른 한국 일반인구집단의 DEHP 노출추이 분석이 필요하다.

연구목표
본 논문은 노출평가 결과의 정확성을 대조 검토하기 위해, 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델과 시나리오 기반 확률론적 노출평가 기법을 사용하여 한국인 6개의 집단에 대한 DEHP의 일일노출량을 비교하였다. 또한 2009년부터 2020년의 바이오모니터링 자료를 이용하여 DEHP의 노출량 추이 변화와 초등학생 어린이를 대상으로 소변내 DEHP 대사체 농도와 알레르기성 질환과의 연관성을 분석하였다.

연구방법
시나리오 기반 확률론적 노출평가 기법의 경우, 식품 및 음용수, 공기, 실내 먼지, 토양 및 소비자 제품을 포함한 DEHP의 다양한 노출원을 평가하였으며, 기존 문헌 자료 및 주택실내 먼지 농도의 실측 결과를 기초로 DEHP의 일일노출량을 추정하였다. PBPK 모델을 활용한 역추정법을 위해 국민건강기초조사 등 6개의 한국인의 생체모니터링 프로그램 데이터세트(2009-2020)에서 얻은 소변중 DEHP 대사체(MEHHP, MEOHP)의 농도가 사용되었다. 각각의 평가방법에 따른 DEHP의 노출량은 간(liver)의 상대 장기무게 증감을 기초로 설정된 미국 EPA의 독성참고치와 비교하여 유해지수를 산출하였다.
국민환경보건조사(KoNEHS 2018-2020)의 6-11세 한국 어린이(N=736)을 대상으로 알레르기성 질환(아토피성 피부염, 천식 및 알레르기성 비염) 진단 여부에 따른 MEHHP, MEOHP 및 MECPP의 농도와 차이(Student’s t-test)가 있는지를 확인하였다. 또한 교차비(OR)는 크레아티닌과 비중 보정 및 소변 농도의 자연대수 변환과 연령, 성별, BMI 및 월가계소득 등의 일부 교란변수를 제어한 후에 회귀 분석을 실시하였다.

연구결과
주택먼지 내 DEHP의 평균농도는 1,394 μg/g (범위274-5,249 μg/g)로 모든 시료(N=36)에서 100%의 검출률을 보였다. DEHP의 주요 노출경로는 식이(dietary ingestion) 노출이었으며, 노출원별 상대기여도는 식품(48.2-79.6%), 토양 및 먼지 (11.8-43.5%), 소비자제품(2.6-6.4%) 순으로 나타났다. 2009-2020년의 국내 바이오모니터링 자료에서 뇨중 MEHHP 및 MEOHP 농도는 연령이 증가할수록, 최신 연도로 갈수록 감소하였다. 특히 영유아(3-6세)의 경우 소변 내 DEHP 대사체 농도가 2015년 이후 급격하게 감소하고 있다. 시나리오기반 기법과 PBPK 모델기반 역추정법 모두를 통한 DEHP의 노출양상은 유사했으며, 유아 그룹(1-2Y)에서 가장 높게 노출되었다. 또한 청소년기(13-18세)로 갈수록 노출량은 점진적으로 감소하였고 성인과 노인 집단은 비슷한 노출량으로 유지되었다. 노출평가기법에 따라 DEHP의 노출량은 차이가 있었는데, 2015년 이전의 바이오모니터링 자료를 통해 산출된 12세 이하의 어린이의 일일노출량은 시나리오기반 방법을 통한 산출된 노출량보다 훨씬 높았다(1-2세: 9.690-13.402 vs 8.359 μg/kg/day, 3-6세: 7.664-10.893 vs 5.685 μg/kg/day, 7-12세: 4.737-5.713 vs 3.522 μg/kg/day). 이러한 차이는 알려지지 않은 추가 오염원 있으며, 노출 계수, 노출 알고리즘, 전이량 분석 및 PBPK 모델의 오류와 같은 평가 기법상의 제한점으로 인한 것으로 판단된다. 2009-2014년의 바이오모니터링 자료와 PBPK모델-역추정법으로 산출된 6세 이하 어린이의 일일노출량은 22.569-31.895 μg/kg bw/day 범위였으며, 이는 미국 EPA에서 설정한 RfD (20 μg/kg bw/day)를 초과하였다.
아토피성 피부염으로 진단받은 어린이(6-11세)의 MEHHP, MEOHP와 MEHHP의 농도는 그렇지 않은 아이들에 비해서 더 높았다(p<0.05). 천식과 알레르기성 비염 진단 여부에 따른 DEHP 대사체 농도는 유의한 차이는 없었다. 또한 연령, BMI 및 월가계소득을 혼란변수로 조정한 후, 남자 어린이의 DEHP 노출 증가는 아토피성 피부염 유병률(ORs 1.625-1.938)과 양의 상관관계가 있었다

고찰
2009년부터 2020년까지 한국인의 DEHP 대사체 농도와 이를 통해 산출된 DEHP의 일일노출량은 지속적으로 감소하였으며, 이는 K-REACH 등 DEHP 관리정책 및 각종 소비자제품 규제에 영향을 미친 것으로 판단된다. 식품이 DEHP의 주요 공급원으로 간주되었지만 실내 먼지를 통한 노출 영향을 간과해서는 안 됩니다. 주택실내에서 수집한 먼지에서 높은 수준의 DEHP가 검출되었으며 이는 가정에서 DEHP가 함유된 다양한 소비자 제품의 사용하고 있음을 시사한다. 본 논문의 연구결과를 통해 DEHP 노출이 아토피 피부염에 영향을 미치는 요인 중 하나임을 확인하였다. 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염 등의 사례가 지속적으로 증가하고 있어 저농도로 장기간 DEHP에 노출될 경우 건강에 미치는 영향을 확인할 필요가 있다. 향후에는 영•유아에 대한 체내 바이오마커의 측정과 실내 먼지, 소비자제품에 대한 지속적인 모니터링이 필요하다. 또한 안정성이 확보되지 않은 DEHP대체물질들의 인체 건강영향에 대한 면밀한 조사가 필요하다.

Background: Di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), one of the most common phthalates, is widely used as a plasticizer for polyvinyl chloride (PVC) products in a broad range of industries. DEHP is classified as a reproductive toxicant and poses a potential hazard within the context of human health, as it is a ubiquitous contaminant in food items, dust, and various commercial products. Although there are many studies assessing exposure to DEHP from single or several exposure sources and media, few comprehensive studies using multi-assessment approach have been conducted on DEHP exposure in the Korean general population. Additionally, it is necessary to evaluate the temporal trends in DEHP exposure and to determine the effectiveness of various policy-linked efforts aimed at reducing exposure; such efforts include K-REACH and regulations focusing on children’s products, food packaging and food contact applications, cosmetics, and personal care products (PCPs).

Objectives: To provide a useful cross-check on the accuracy of the exposure assessment, the estimated daily intake (EDI) of DEHP was compared using a scenario-based probabilistic estimation analysis and reverse dosimetry with a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model for six subpopulations in Korea. We also analyzed the association between urinary concentrations of DEHP metabolites and allergic diseases in Korean children.

Methods: For the scenario-based exposure approach, we evaluated the various exposure sources of DEHP, including diet, air, indoor dust, soil, and consumer products (CPs). We determined the concentrations of DEHP based on a review of literature and measurements of indoor dust. We also used the urinary levels of DEHP metabolites, namely mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate (MEHHP) and mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate (MEOHP), from six human biomonitoring program datasets conducted from 2009 to 2020 for reverse dosimetry with PBPK model. The EDIs of DEHP using both approaches were compared with reference dose (RfD) by the US Environmental Protection Agency (EPA) based on an increase in the relative weight of the liver. Among Korean children aged 6–11 years (N=736) from the Korean National Environmental Health Survey (KoNEHS 2018–2020), we evaluated relationship between urinary concentrations of MEHHP, MEOHP, and mono(2-ethyl-5-carboxypentyl) phthalate (MECPP) and allergic diseases (i.e., atopic dermatitis, asthma, and allergic rhinitis). Odds ratio (OR) was estimated through logistic regression analysis with creatinine and specific- gravity correction and natural log-transform urine concentration controlling for potential confounders such as sex, age, body mass index (BMI), and monthly house income. Sex-dependent differences within the context of DEHP exposure were explored.

Results: DEHP had a 100% detection rate in 36 house dust samples, with an average concentration of 1,394 μg/g (ranging from 274 to 5,249 μg/g). Concentrations of urinary MEHHP and MEOHP from Korean biomonitoring data between 2009 and 2020 decreased with the age of the participants; additionally, the concentrations also showed an overall decline over time from 2009. This trend was especially true for young children group (3–6Y), whose urinary concentrations of DEHP metabolites have been decreasing drastically since 2015. DEHP exposure in the Korean general population by both scenario-based analysis and PBPK model-based reverse dosimetry showed that the highest EDI was observed in the toddlers (1–2Y), followed by adolescents group (13–18Y); from this point, the EDIs remained comparable to adults and the elderly. EDIs were also found to be different depending on the type of assessment approaches used. EDIs for children under 12 years of age calculated using reverse dosimetry on biomonitoring data between 2009 and 2014 were lower than those using scenario-based approach (9.690–13.402 vs 8.359 μg/kg/day, 7.664–10.893 vs 5.685 μg/kg/day, and 4.737–5.713 vs 3.522 μg/kg/day in 1–2Y, 3-6Y, and 7–12Y, respectively). Overall, these differences could be due to limitations of the assessment method (i.e., exposure factor, exposure algorism, migration analysis and errors in the PBPK model) or they could be reflective of the influence of various unknown sources of DEHP exposure. The PBPK-reverse dosimetry EDIs at the 95th percentile based on biomonitoring data from 2009–2014 ranged between 22.569 and 31.895 μg/kg bw/day for toddlers and young children aged 1–6. These exceeded the RfD of 20 μg/kg bw/day. Patients with diagnosed atopic dermatitis in the Korean children (6–11 years of age) had higher urinary concentrations of both creatinine and specific gravity (SG)-corrected DEHP metabolites (p<0.05); however, these patterns were not observed for those diagnosed with asthma and allergic rhinitis. In boys, increased DEHP exposure was positively associated with atopic dermatitis (ORs 1.625–1.938) after adjusting age, BMI, and house income.

Conclusion: The urinary concentrations of DEHP metabolites from 2009 to 2020 and EDIs calculated from these data continuously declined. These trends are thought to be reflective of DEHP management policies such as K-REACH and regulations for various CPs. Although food was considered the primary source of DEHP, this study showed DEHP exposure due to indoor dust should not be overlooked. Additionally, the high levels of DEHP in indoor dust collected from homes reflected the widespread use of CPs containing DEHP. Our study confirmed that exposure to DEHP in children has been linked to the prevalence of atopic dermatitis. Considering an overall increase in other allergy-related diseases, it is needed to investigate health effects of long-term exposure to low levels of DEHP. Measurements of DEHP metabolites in urine and monitoring of indoor dust and CPs are required for assessing DEHP exposure in infant and toddler, high-risk subpopulations. Additionally, further studies are needed to determine the safety of alternative replacing DEHP.