망막퇴화 동물모델에서 670 nm Photobiomodulation에 의한 Yap의 활성조절 :Regulation of Yap activity by 670 nm photobiomodulation regulates Yap in animal model of retinal degeneration

손영주

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자료유형: 학위논문

저자정보: 손영주 (건양대학교, 건양대학교 대학원)

지도교수: 류정묵

발행연도: 2022

저작권: 건양대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

이용수4

이 논문의 연구 히스토리 (2)

2022

망막퇴화 동물모델에서 670 nm Photobiomodulation에 의한 Yap의 활성조절

손영주 의학과 2022.01 학위논문

2021

망막퇴화 동물모델에서 670 nm LED 기반 Photobiomodulation의 광수용세포 퇴화에 대한 억제 효과

손영주 , 류정묵 대한시과학회지 2021.12 학술저널

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저출력 광원을 이용한 치료법으로 알려진 PMB은 생체시스템에 대한 레이저 조사 치료로, 최근 망막 퇴행성 질환 치료를 위한 유망한 새로운 접근법으로 주목받고 있다. PBM은 특정 파장의 빛에 반응하여 세포 신호 전달 경로의 활성화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 그러나 세포 신호 활성화의 근본적인 메커니즘은 알려져 있지 않다. Hippo/Yap 신호전달 경로는 뭘러아교세포가 세포 주기에 재진입하여 망막손상에 반응하여 증식하는 과정에 관여한다. 손상된 망막에서 Yap이 활성화되며, 중추신경계의 두드러진 특징인 신경교증을 손상으로 예방한다. 본 연구의 목적은 부상 후 PMB이 망막의 뭘러아교세포 활성에 관련된 Hippo/Yap 신호전달 경로를 조절하는지 여부를 조사하는 것이다. 670 nm LED 패널, 반도체 냉각 장치, 광도 제어기를 갖춘 LED 기반 소자 장비가 구축되었다. 마우스를 2분 동안 60 mW/cm2의 전력 밀도로 조사하였다. 670 nm LED에 노출된 뭘러아교세포는 Yap 항체를 이용한 면역형광염색 및 Western blot 분석에서 나타난 바와 같이 대조군에 비해 Yap의 단백질 수치를 증가시켰다. 망막 손상을 유발하기 위해 쥐에게 NaIO3를 복강 내 주입했다. NaIO3로 인한 망막 손상은 외부 핵층(ONL)의 두께 감소, 광수용체 세포 손실, GFAP 상향 조절을 초래했다. 이러한 결과는 NaIO3 부상 후 망막을 670 nm LED로 치료했을 때 감소하였다. 게다가, 670 nm LED 치료는 손상된 망막의 뭘러아교세포의 증식 활동을 증가시켰다. 그러나 뭘러아교세포 특이적으로 Yap이 삭제된 망막에서는 670 nm LED 치료의 이러한 효능이 관찰되지 않았다. 이러한 연구 결과는 Hippo/Yap 신호전달 경로가 부상 후 망막에서 PMB의 분자 및 세포 과정과 연관되어 있음을 보여주고, 670 nm PBM이 망막 퇴화를 위한 잠재적인 치료 전략임을 시사한다.

Photobiomodulation, known as low level laser therapy, is a modulation of laser irradiation on biosystems and has recently gained attention as a promising new approach to treat retinal degenerative diseases. Photobiomodulation has been known to promote activation of cellular signaling pathways in response to specific wavelengths of light. However, its underlying mechanisms in cellular signaling activation remain unknown. Hippo/Yap signaling pathway is involved in a process by which Muller glial cells reenter the cell cycle and proliferate in response to retinal injury. Yap is activated in the damaged retina, and its activation prevents gliosis that is a prominent feature of the central nerve system to injury. The purpose of this study is to investigate whether photobiomodulation regulate Hippo/Yap signaling pathway implicated in Muller glial cell activity in retina after injury. A LED-based device equipment with 670 nm LED panel, semiconductor-cooling unit, and light intensity controller was constructed. The primary cultures of Muller glial cells from mouse retina or mice with dilated pupils were irradiated with a power density of 60 mW/cm2 for 2 minutes. Muller glial cells exposed with 670 nm LED increased the protein level of Yap compared to control as shown by immunostaining and western blot analysis with anti-Yap antibody. To induce retinal injury, mice were injected intraperitoneally with NaIO3. NaIO3-induced retinal damage resulted in reduced thickness of outer nuclear layer(ONL), loss of photoceptor cells, and GFAP up-regulation. These defects declined when retina was treated with 670 nm LED after NaIO3-injury. Moreover, 670 nm LED treatment led to an increased proliferative activity of Muller glia cells in injured retina. However, in retina with Muller glia cell-specific deletion of Yap, these efficacy of 670 nm LED treatment was not observed. These findings demonstrate the Hippo/Yap signaling pathway is associated with the molecular and cellular processes of photobiomodulation in retina after injury, and suggest that 670 nm photobiomodulation is a potential therapeutic strategy for retinal degeneration.

#PMB #670 nm LED #망막퇴화 #뭘러아교세포 #Hippo/Yap signaling pathway

요약---------01
LIST OF FIGURES---------03
LIST OF TABLES---------04
Ⅰ. 서론---------05
Ⅱ. 재료 및 방법---------08
1. 실험동물 및 망막 손상 유발 ---------08
2. 670 nm LED 조사장치 제작과 적용--------09
3. 뭘러아교세포의 배양과 Yap 유전자 주입---------11
4. 단백질 추출과 Western blot 분석---------11
5. 면역형광염색(Immunofluorescence staining) 분석---------14
6. 망막 바깥 핵층 (Retinal outer nuclear layer, ONL) 두께 분석---------14
7. 세포 증식(proliferation) 분석---------15
8. 실시간 유전자 발현 분석---------15
9. 유리체강 내 주사(Intravitreal injection)---------18
Ⅲ. 결과---------19
1. 뮐러아교세포에서 Yap 발현 조절에 대한 670 nm PBM의 효과---------19
2. 망막에서 Yap 발현 조절에 대한 670 nm PBM의 효과---------21
3. NaIO3에 의한 망막퇴화 동물모델에서 670 nm PBM의 효과와 Yap 단백질의 필요성---------24
4. NaIO3에 의한 망막퇴화 동물모델에서 반응성 신경교증에 대한 670 nm PBM의 효과---------28
5. 광수용세포의 퇴화에 대한 670 nm PBM의 억제 효과와 Yap의 역할---------30
6. NaIO3에 의한 망막퇴화 동물모델에서 뮐러아교세포의 증식반응에 대한 PBM의 효과와 Yap의 필요성---------32
7. 뮐러아교세포에서 Yap에 의한 세포 증식 ---------35
Ⅳ. 고찰---------39
Ⅴ. 결론---------43
ⅤI. 참고문헌---------45
영문요약---------55
감사의 글---------56

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