Development of a screening method for fentanyl analogues by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) :LC-MS/MS를 이용한 펜타닐 유사체의 스크리닝 분석법 개발

서수민

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자료유형: 학위논문

저자정보: 서수민 (중앙대학교, 중앙대학교 대학원)

지도교수: 한상범

발행연도: 2021

저작권: 중앙대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

이용수52

이 논문의 연구 히스토리 (2)

2021

Development of a screening method for fentanyl analogues by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)

서수민 약학과 2021.01 학위논문

2020

Development of the screening analysis of 50 fentanyl analogues by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)

서수민 , 한상범 한국분석과학회 학술대회 2020.11 학술대회자료

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최근 새로운 오피오이드, 특히 펜타닐 유사체가 마약 시장에 등장하여 무차별적으로 남용되어 문제를 일으키고 있다. 펜타닐은 매우 강력한 효과를 가지고, 강력한 효과만큼이나 적은 용량으로도 치명적으로 작용하기 때문에 펜타닐 유사체의 출현은 심각한 인명 피해를 초래할 수 있으며, 실제로 오피오이드 남용 사고로 인한 사망 사건이 증가하는 추세를 보이고 있다. 펜타닐의 치사량은 유사체마다 다를 수 있기 때문에 펜타닐 유사체를 검출하고 정보를 확보하기 위해서는 정교한 기술 개발을 필요로 한다. 이 연구에서 목적은 펜타닐 유사체 검출을 위한 고성능 액체 크로마토그래피 징량 분석법 및 스크리닝 분석 방법을 개발하는 것이었다. 표적 물질의 분리는 이동상 조성과 유속 변화로 30분 내에 LC-MS/MS에 의해 달성되었다. 50 개의 펜타닐 화합물을 효과적으로 분리하기 위하여 디페닐컬럼을 도입하였다. 그 결과 50개의 펜타닐 유사체 중 두 쌍의 펜타닐 유사체는 완전히 분리되지 않았다. 따라서 분석법 검증에서는 크로마토그램이 겹치는 것으로 확인된 두 쌍의 펜타닐 유사체 쌍마다 하나의 화합물만을 적용한 표준 혼합물을 준비하고 각 매트릭스에서 48 종에 대한 분석법 검증을 수행하였다. 이 연구에서 펜타닐 유사체는 염기성 및 염 조검에서 아세토니트릴에 의해 샘플에서 효과적으로 추출되었다. 각 매트릭스의 전처리 환경은 추출 효율을 기반으로 최적화되었다. 각 매트릭스에서 펜타닐 유사체의 LOQ는 0.02 ? 1.15 ppb이고 LOD는 0.01 ppb ? 0.58 ppb이었다. 직선성 범위는 LOQ를 포함하도록 작성되었으며 교정 곡성의 상관 계수 (R2)는 0.95 이상이었다. 개발된 분석법은 향후 새로운 펜타닐 유사체를 포함하도록 확장할 수 있는 가능성을 제공한다. 이것은 새로운 오피오이드가 지속적으로 생성되고 남용될 수 있는 현재 시장에서 다양한 펜타닐 유사체를 분석하는데 적용될 수 있기를 기대한다.

In recent years, new opioids, especially fentanyl analogues, have been indiscriminately abused in the drug market, causing a problem. Since fentanyl has a very strong effect and can cause fatal addiction even at very low doses, the appearance of fentanyl analogues can lead to serious mental and physical damage, Overall, there is now a trend of increasing deaths due to opioid abuse accidents is continuously increaasing. These fentanyl analogues cause numerous fatal poisonings due to their extreme efficacy even at low doses. Also, a fatal dose by any fentanyl analogue may be different for each compound. These problems require the importance of information on fentanyl analogues and the necessity of developing sophisticated techniques to detect fentanyl analogues in various matrix. In this study, the purpose was to develop a high-performance liquid chromatography mass spectrometry and screening analytical method for the detection of fentanyl analogues. The separation of the target material was achieved by LC-MS/MS with a gradient of mobile phase composition and a gradient of flow rate within 30 minutes. A diphenyl column was introduced to effectively separate 50 fentanyl compounds. Out of 50 fentanyl analogues, two pairs of fentanyl analogues could not be separated. Therefore, in the analysis method verification, a standard mixture was prepared with only one compound out of two unseparable fentanyl analogues and method validation of individual 48 species from each matrix was conducted. In this study, the fentanyl analogues were extracted with acetonitrile under basic conditions. Target compounds were effectively extracted from samples by acetonitrile under basic conditions and salts (SALLE). The pretreatment environment of each matrix was optimized based on the extraction efficiency. The LOQ of the fentanyl analog in each matrix was 0.02 - 1.15 ppb, and the LOD was 0.01 ppb - 0.58 ppb. The linearity range was written to include LOQ and the correlation coefficient of calibration curves were > 0.95. The developed assay offers the possibility to expand to include new fentanyl analogues in the future. Perhaps this method could be applied to analyze various fentanyl analogues in the future as new opioids are generated and abused. This research was supported by a grant (19182MFDS443) from Ministry of Food and Drug Safety in 2020.

Ⅰ. Introduction 1
Ⅱ. Experimental 11
1. Reagents and materials 11
2. Instruments and equipments 14
3. Sample preparation 15
3.1. Tea bag 15
3.2. Drug substance 15
3.3. Patch formulation 16
4. LC-MS/MS conditions 18
5. Method validation 22
5.1. Selectivity 22
5.2. Linearity 22
5.3. Lower limit of quantification (LOQ) 23
5.4. Lower limit of detection (LOD) 23
5.5. Accuracy and precision 24
5.6. Recovery 24
5.7. Carryover 25
Ⅲ. Results and discussion 26
1. Instrument optimization 26
1.1. HPLC conditions 26
1.2. MS/MS conditions 28
1.3. Comparison of chromatogram 30
2. Extraction 33
2.1. SALLE (Salt-assisted liquid-liquid extraction) 33
2.2. Optimization of extraction conditions 33
3. Validation 37
3.1. Selectivity 37
3.2. Linearity 37
3.3. LODs, LOQs 50
3.4. Accuracy and precision 52
3.5. Recovery 61
3.6. Carryover 65
Ⅳ. Conclusion 66
Ⅴ. References 68
국문초록 75
ABSTRACT 77

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