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논문 기본 정보
- 자료유형
- 학위논문
- 저자정보
- 지도교수
- 양승윤
- 발행연도
- 2016
- 저작권
- 부산대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
이용수58
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단백질 약물은 항체, 인터페론, 효소, 백신을 포함하는 중요한 생물학적 제재로 다양한 질병 치료를 위해 사용되고 있다. 그러나, 단백질은 친수성이 높아 소화기관의 세포 점막을 통과하기 어렵고 반감기가 짧으며 간에 의해 빠르게 대사가 일어나기 때문에 단백질 약물을 지속적으로 전달하는 것은 상당히 중요하다. 최근, 단백질 약물의 지속적인 전달을 위해 경피 약물전달 방법인 마이크로니들을 사용하는 연구가 진행되고 있다. 단백질 약물 전달을 위한 기존의 마이크로니들은 장시간에 걸친 약물 방출이 어렵고, 약물이 방출되는 동안 추가적인 접착제가 필요하다는 한계점이 있었다. 본 연구에서는 기존의 마이크로니들의 한계점을 개선하기 위해, polystyrene-block -poly(acrylic acid) (PS-b -PAA) 블록공중합체를 사용하여 부푸는 부분을 갖는 이중층 구조의 총알모양 마이크로니들 패치를 제작하였다. 제작된 이중층 구조의 마이크로니들은 바늘 끝 부분만 선택적으로 부풀어 피부 조직과 기계적 맞물림을 형성하여 접착력을 유지하고, 부푼 부분을 통해 단백질 약물을 쉽게 담지 할 수 있으며 장시간 약물 방출이 가능하다. 하이드로젤 내에서 마이크로니들의 부푸는 거동을 확인했을 때, 10 분 내에 최대 팽윤 상태에 도달하였고, 초기 부피의 8배 이상으로 부풀어 조직과 기계적 맞물림을 이루기에 유리한 구조가 되는 것을 확인하였다. 또, 하이드로젤로부터 마이크로니들을 제거했을 때 30분 후 원래 부피로 돌아오는 것을 확인하였다. 마이크로니들의 가역적인 팽윤 및 건조를 통해 인슐린과 같은 단백질 약물을 쉽게 담지 할 수 있었다. 인슐린을 마이크로니들에 담지한 후 in vitro 에서 방출거동을 확인했을 때, 12시간 이상 지속적으로 방출되었으며 생물학적 활성 또한 유지되는 것을 확인하였다. 실제 실험 쥐의 피부 조직에 형광이 부착된 인슐린을 담지한 마이크로니들을 삽입했을 때, 마이크로니들이 조직 내 수분을 흡수하여 부푼 후 확산을 통해 인슐린이 방출되기 때문에 진피층까지 형광이 발현된 것을 확인할 수 있었다. 또, 랫트 피부 조직에 마이크로니들을 삽입 한 후 접착 실험에서는, 마이크로바늘의 부푸는 부분이 조직 내의 수분을 흡수하여 부풀기 때문에 기계적으로 맞물려 1.8 N/cm2 의 높은 접착력이 유지됨을 확인하였다. 실제 살아있는 실험동물 모델에 인슐린이 담지된 마이크로니들을 적용하여 방출된 인슐린을 통해 혈당량의 변화를 알아보고 면역반응 여부를 확인하였다. 실험동물의 혈당량이 대조군과 비교했을 때 상당히 감소하였고, 피부 조직 및 혈액 샘플을 통해 확인한 염증반응은 큰 변화를 보이지 않았다. 따라서, 부푸는 마이크로니들은 피부 조직과 기계적 맞물림을 이루어 접착력을 유지하면서 인슐린과 같은 단백질 약물을 지속적으로 전달할 수 있는 기능성 패치로 활용될 수 있었다.
목차
I. INTRODUCTION 11. Protein drug delivery 11.1. Importance of protein drugs 11.2. Routes for protein drug delivery 11.3. Transdermal protein drug delivery 22. MNs as transdermal protein delivery 32.1. Definition of MNs 32.2. Types of MNs 32.3. Hydrogel-forming MNs 73. The objective 9II. EXPERIMENTAL 101. Fabrication of double-layered and bullet-shaped MN patches 102. Shape change of MNs by water-responsiveness 132.1. Preparation of agarose hydrogels 132.2. Swelling test 133. Care and use of animals 144. Adhesion experiments on a skin tissue 155. In vitro insulin release experiment 166. Ex vivo assessment of drug permeability 177. Efficacy test of insulin-loaded MNs with experiment animals 198. Histophathological anlaysis 209. Clinical pathological assessment 2010. Statistics 21III. RESULTS AND DISCUSSION 221. Design and fabrication of dual-functional MNs 222. Reversibly shape-changeable MNs by water-responsive 262.1. Compressive modulus of agarose hydrogels 262.2. Reversibly swelling/deswelling behavior of MNs 263. Adhesive performance of the swellable MN patches 313.1. Adhesion profiles 313.2. Pull-off adhesion 334. In vitro insulin release 365. Ex vivo drug permeation 395.1. FITC-insulin permeation 395.2. Model drug permeation 416. In vivo transdermal insulin delivery 437. Histopathological and clinic pathological assessment 46IV. CONCLUSION 48V. REFERENCES 50Abstract (In Korean) 58Curriculum Vitae 60Acknowledgement 65
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