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논문 기본 정보

자료유형
학위논문
저자정보

김혜민 (포항공과대학교, 포항공과대학교 일반대학원)

지도교수
한세광
발행연도
2015
저작권
포항공과대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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이 논문의 연구 히스토리 (2)

초록· 키워드

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약물의 효능을 극대화하고 부작용을 최소화하기 위하여 다양한 약물전달시스템 (Drug Delivery System, DDS)에 대한 연구가 오랫동안 이루어져왔다. 하지만 대부분의 상업화된 DDS 제품들은 주사요법에 의해 투여되기 때문에 고통을 수반하고 혈구 손상, 감염 등을 일으키며 특정 기술 및 장비를 필요로 하는 등 많은 한계점을 가지고 있다. 본 연구 논문에서는 히알루론산 (hyaluronic acid, HA)를 이용하여 비침습적 경로로 투여되는 DDS를 개발하고자 하였다. 생체적합성, 생분해성, 안전성 등 흔히 알려져 있는 HA의 특성 이외에 비침습적 DDS에 적용될 수 있는 독특한 성질들에 대해 깊이 있는 연구를 수행하였다. Part I에서 DDS와 HA의 일반적인 성질들에 대해 소개하고, Part II-V에서 HA를 이용한 네 가지 지능형 DDS 개발 연구에 대해 기술하고자 한다.
Part II에서는 제니스테인을 충전한 Flt1 펩타이드-HA 접합체 나노파티클을 개발하여 신생혈관생성 안질환 치료에 적용하는 연구를 수행하였다. Flt1 펩타이드는VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) 수용체의 길항제 펩타이드로GNQWFI의 서열을 가진다. BOP (benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate) 화학반응으로 Flt1 펩타이드를 HA에 접합하였고 펩타이드의 소수성 상호작용으로 인한 자기조립 현상으로 나노파티클이 형성되었다. 제조된 Flt1 펩타이드-HA 접합체 나노파티클에 타이로신 카이네이즈의 억제제로 알려진 제니스테인을 충전하였다. 나노파티클의 평균 직경은 172.0 ± 18.7 n로 측정되었으며 약물 충전 효율은 40-50% 정도였다. 나노파티클에 충전된 제니스테인의 체외 방출 특성 분석 결과 제니스테인이 24시간 이상 지속적으로 방출됨을 확인하였다. 제니스테인이 충전된 나노파티클은 혈관내피세포의 증식을 효과적으로 억제하여 우수한 체외 활성을 가짐을 확인하였다. 또한, 나노파티클을 동물의 안구에 투여한 경우, 각막신생혈관생성질환 모델에서 혈관생성을 효과적으로 억제하였고 당뇨성 망막증 모델에서 망막 혈관의 과투과성을 현저히 감소시켜 우수한 치료효과를 가짐을 확인하였다.
Part III에서는 Flt1 펩타이드-HA 접합체 나노파티클에 덱사메타손을 충전시키고 이를 천식치료에 적용하였다. 스테로이드제를 이용한 천식치료 연구가 폭넓게 이루어져 왔지만 스테로이드제를 이용한 치료법은 호중구성 천식질환에는 치료효과가 저조하여 천식을 완전히 치료하는 데는 한계가 있었다. 본 연구에서는 덱사메타손을 Flt1 펩타이드-HA 접합체 나노파티클에 충전하여 스테로이드 저항성을 극복하고 호중구성 천식질환을 치료하고자 하였다. 체외 바이오이미징을 통해 Flt1 펩타이드-HA 접합체 나노파티클이 HA 수용체에 의해 폐 상피세포에 흡수됨을 확인하였다. 또한, 나노파티클을 동물에 투여한 후 해부하여 관찰한 결과 나노파티클이 HA의 점막 접착성에 의해 폐 조직 깊은 곳에 오랫동안 머물러있음을 확인하였다. 폐 약물전달에 대한 이미징 결과를 고려하여 덱사메타손이 충전된 나노파티클을 제조하였다. 투과전자현미경과 동적 광 산란 (Dynamic Light Scattering, DLS) 분석법으로 나노파티클의 형성을 확인하였고, 형성된 나노파티클은LPS로 자극한 세포에서 사토카인의 분비를 효과적으로 감소시켰다. 또한, 호중구성 천식모델과 호산구성 천식모델에 나노파티클을 투여하고 기관지 폐포세척액 분석 및 조직 분석을 수행하였을 때, 두 가지 타입의 천식모델 모두에서 나노파티클이 우수한 치료효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
Part IV에서는 비침습적으로 면역반응을 일으키기 위하여 HA-백신접합체를 이용한 경피전달 백신을 개발하였다. 백신은 일반적으로 주사요법에 의해 투여되어 왔지만 최근에는 바늘이 없는 경피전달 백신을 개발하고자 하는 노력이 이루어져 왔다. 경피 전달 백신은 바늘 공포증이 있는 환자들을 돕고, 의료용 폐기물을 줄이며, 패치타입으로 자가투여가 가능하여 많은 장점을 가지고 있지만 대부분의 고분자는 피부를 투과하기 어렵기 때문에 이러한 연구에는 한계가 있어왔다. 본 연구에서는 모델 백신인 오발부민을 HA에 접합하여 백신을 피부 내로 효과적으로 전달하고 HA 수용체에 의한 면역증강 효과를 활용하고자 하였다. HA-오발부민 접합체를 마우스와 돼지의 피부에 도포하였을 때 접합체는 10분 내에 피부 속으로 침투하였으며 수 시간 내에 표피와 진피 전반에 분포되었다. 체외 활성 비교 결과, HA-오발부민 접합체는 오발부민에 비하여 수지상세포를 효과적으로 성숙시켰다. HA-오발부민 접합체를 마우스의 피부에 도포하였을 때 오발부민 항체 농도는 4주 후 최고 수치를 기록하였으며 그 농도는 오발부민을 단독 투여한 경우보다 현저히 높았다. 접합체 도포 8주 후 오발부민을 다시 주사하였을 때 빠르게 강한 면역반응이 다시 일어남을 확인하였다. 이러한 결과를 종합해 볼 때 HA-백신 접합체는 경피전달 백신으로 높은 잠재력을 가지는 것으로 판단된다.
마지막 Part V에서는 HA-약물 접합체의 효과적인 경피전달을 위해 HA 젤 패치와 마이크로니들 패치, 두 가지 종류의 HA 패치를 개발하였다. HA 젤 패치는 고농도 HA 용액의 물리적

목차

I. Overall introduction ……………………………………………1
1.1 Drug Delivery Systems………………………………………1
1.2 Hyaluronic acid………………………………………………2
II. Flt1 peptide-HA conjugate nanoparticles for ocular therapy…4
2.1 Introduction……………………………………………………4
2.2 Materials and methods………………………………………6
2.3 Results and discussion..……………………………………12
III. Flt1 peptide-HA conjugate nanoparticles for asthma therapy …24
3.1 Introduction……………………………………………………24
3.2 Materials and methods………………………………………27
3.3 Results and discussion..……………………………………34
IV. HA-vaccine conjugates for transdermal immunization…52
4.1 Introduction……………………………………………………52
4.2 Materials and methods…………………………… ………55
4.3 Results and discussion.……………………………………61
V. HA patches for efficient transdermal delivery……………77
5.1 Introduction……………………………………………………77
5.2 Materials and methods…………………………………… 79
5.3 Results and discussion..……………………………………84
VI. Summary and conclusion ………………………………103
Summary in Korean
References
Acknowledgement
Curriculum Vitae

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