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Feng Yang (Medical College of Soochow University) Feng Yahui (Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College) Gu Liming (Medical College of Soochow University) Mo Wei (Medical College of Soochow University) Wang Xi (Medical College of Soochow University) Song Bin (Sichuan University) Hong Min (Medical College of Soochow University) Geng Fenghao (Sichuan University) Huang Pei (Jiangnan University Medical Center) Yang Hongying (Medical College of Soochow University) Zhu Wei (Medical College of Soochow University) Jiao Yang (Medical College of Soochow University) Zhang Qi (Medical College of Soochow University) Ding Wei-Qun (University of Oklahoma Health Sciences Center) Cao Jianping (Medical College of Soochow University) Zhang Shuyu (Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine Vol.56
발행연도
2024.5
수록면
1,107 - 1,122 (16page)
DOI
10.1038/s12276-024-01208-z

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Genotoxic therapy triggers reactive oxygen species (ROS) production and oxidative tissue injury. S-nitrosylation is a selective and reversible posttranslational modification of protein thiols by nitric oxide (NO), and 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4) is an essential cofactor for NO synthesis. However, the mechanism by which BH4 affects protein S-nitrosylation and ROS generation has not been determined. Here, we showed that ionizing radiation disrupted the structural integrity of BH4 and downregulated GTP cyclohydrolase I (GCH1), which is the rate-limiting enzyme in BH4 biosynthesis, resulting in deficiency in overall protein S-nitrosylation. GCH1-mediated BH4 synthesis significantly reduced radiation-induced ROS production and fueled the global protein S-nitrosylation that was disrupted by radiation. Likewise, GCH1 overexpression or the administration of exogenous BH4 protected against radiation-induced oxidative injury in vitro and in vivo. Conditional pulmonary Gch1 knockout in mice (Gch1fl/fl; Sftpa1-Cre+/− mice) aggravated lung injury following irradiation, whereas Gch1 knock-in mice (Gch1lsl/lsl; Sftpa1-Cre+/− mice) exhibited attenuated radiation-induced pulmonary toxicity. Mechanistically, lactate dehydrogenase (LDHA) mediated ROS generation downstream of the BH4/NO axis, as determined by iodoacetyl tandem mass tag (iodoTMT)-based protein quantification. Notably, S-nitrosylation of LDHA at Cys163 and Cys293 was regulated by BH4 availability and could restrict ROS generation. The loss of S-nitrosylation in LDHA after irradiation increased radiosensitivity. Overall, the results of the present study showed that GCH1-mediated BH4 biosynthesis played a key role in the ROS cascade and radiosensitivity through LDHA S-nitrosylation, identifying novel therapeutic strategies for the treatment of radiation-induced lung injury.

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