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저자정보
Sang-Yeon Lee (Seoul National University College of Medicine) Hyun Been Choi (Sungkyunkwan University School of Medicine) Mina Park (Seoul Medical Center) Il Soon Choi (Sungkyunkwan University School of Medicine) Jieun An (Sungkyunkwan University School of Medicine) Ami Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine) Eunku Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine) Nahyun Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine) Jin Hee Han (Seoul National University College of Medicine) Min young Kim (Seoul National University College of Medicine) Seung min Lee (Samsung Medical Center) Doo-Yi Oh (Seoul National University College of Medicine) Bong Jik Kim (Chungnam National University College of Medicine) Nayoung Yi (Seoul National University College of Medicine) Nayoung K. D. Kim (Samsung Medical Center) Chung Lee (Samsung Medical Center) Woong-Yang Park (Samsung Medical Center) Young Ik Koh (Yonsei University College of Medicine) Heon Yung Gee (Yonsei University College of Medicine) Hyun Sung Cho (Samsung Medical Center) Tong Mook Kang (Sungkyunkwan University School of Medicine) Byung Yoon Choi (Seoul National University College of Medicine)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine 제53권
발행연도
2021.7
수록면
1 - 13 (13page)
DOI
10.1038/s12276-021-00653-4

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Loss-of-function variant in the gene encoding the KCNQ4 potassium channel causes autosomal dominant nonsyndromic hearing loss (DFNA2), and no effective pharmacotherapeutics have been developed to reverse channel activity impairment. Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2), an obligatory phospholipid for maintaining KCNQ channel activity, confers differentialpharmacological sensitivity of channels to KCNQ openers. Through whole-exome sequencing of DFNA2 families, we identified three novel KCNQ4 variants related to diverse auditory phenotypes in the proximal C-terminus (p.Arg331Gln), the C-terminus of the S6 segment (p.Gly319Asp), and the pore region (p.Ala271_Asp272del). Potassium currents in HEK293T cells expressing each KCNQ4 variant were recorded by patch-clamp, and functional recovery by PIP2 expression or KCNQ openers was examined. In the homomeric expression setting, the three novel KCNQ4 mutant proteins lost conductance and were unresponsive to KCNQ openers or PIP2 expression. Loss of p.Arg331Gln conductance was slightly restored by a tandem concatemer channel (WT-p.R331Q), and increased PIP2 expression further increased the concatemer current to the level of the WT channel. Strikingly, an impaired homomeric p.Gly319Asp channel exhibited hyperactivity when a concatemer (WT-p.G319D), with a negative shift in the voltage dependence of activation. Correspondingly, a KCNQ inhibitor and chelation of PIP2 effectively downregulated the hyperactive WTp. G319D concatemer channel. Conversely, the pore-region variant (p.Ala271_Asp272del) was nonrescuable under any condition. Collectively, these novel KCNQ4 variants may constitute therapeutic targets that can be manipulated by the PIP2 level and KCNQregulating drugs under the physiological context of heterozygous expression. Our research contributes to the establishment of a genotype/mechanism-based therapeutic portfolio for DFNA2.

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