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학술저널
저자정보
Kim, Yun-Ki (Division of Life Sciences, College of Life Sciences and Bioengineering, University of Incheon) Ahn, Jun-Ho (Division of Life Sciences, College of Life Sciences and Bioengineering, University of Incheon) Lee, Mi-Chael (Division of Life Sciences, College of Life Sciences and Bioengineering, University of Incheon)
저널정보
한국응용약물학회 Biomolecules & Therapeutics(구 응용약물학회지) Biomolecules & therapeutics 제20권 제4호
발행연도
2012.1
수록면
393 - 398 (6page)

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Recently, we reported that defective autophagy may contribute to the inhibition of the growth in response to PP2 (4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine), a selective SFK inhibitor, in multidrug-resistant v-Ha-ras-transformed NIH 3T3 cells (Ras-NIH 3T3/Mdr). In this study, we demonstrated that PP2 induces LC3 conversion via a mechanism that is uncoupled from autophagy and increases apoptosis in Ras-NIH 3T3/Mdr cells. PP2 preferentially induced autophagy in Ras-NIH 3T3 cells rather than in Ras-NIH 3T3/Mdr cells as determined by LC3-I to LC3-II conversion and GFP-LC3 fluorescence microscopy. Beclin 1 knockdown experiments showed that, regardless of drug resistance, PP2 induces autophagy via a Beclin 1-dependent mechanism. PP2 induced a conformational change in Beclin 1, resulting in the enhancement of the pro-autophagic activity of Beclin 1, in Ras-NIH 3T3 cells. Further, PI3K inhibition induced by wortmannin caused a significant increase in apoptosis in Ras-NIH 3T3 cells, as demonstrated by flow cytometric analysis of Annexin V staining, implying that autophagy inhibition through PI3K increases apoptosis in response to PP2 in Ras-NIH 3T3 cells. However, despite the fact that wortmannin abrogates PP2-induced GFP-LC3 punctae formation, some LC3 conversion remains in Ras-NIH 3T3/Mdr cells, suggesting that LC3 conversion may occur in an autophagy-independent manner. Taken together, these results suggest that PP2 induces LC3 conversion independent of PI3K, concomitant with the uncoupling of LC3 conversion from autophagy, in multidrug-resistant cells.
#Autophagy #Apoptosis #Multidrug resistance #Src tyrosine kinase inhibitor #PP2

목차

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참고문헌 (37)

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Jun-Ho Ahn / 2011 / Decreased Interaction of Raf-1 with Its Negative Regulator Spry2 as a Mechanism for Acquired Drug Resistance / 응용약물학회지 19(2):174~180 google schola 이미가엘 / 201111 / Suppression of autophagy sensitizes multidrug resistant cells towards Src tyrosine kinase specific inhibitor PP2 / CANCER LETTERS 310(2):188~197 google schola Arcaro, A. / 1993 / Wortmannin is a potent phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor: the role of phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate in neutrophil responses / Biochem. J 296:297~301 google schola Arsham, A. M. / 2006 / Thinking globally and acting locally with TOR / Curr. Opin. Cell Biol 18:589~597 google schola Backer, J. M. / 2008 / The regulation and function of Class III PI3Ks: novel roles for Vps34 / Biochem. J 410:1~17 google schola

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