이종이식된 인체종양에서 KR-30035가 Tc-99m MIBI체내 분포에 미치는 영향으로 평가한 다약제내성 역전가능성

김정균; 이병호; 최상운; 유성은; 이상우; 천경아; 안병철; 박재용; 서장수; 이규보; 이재태

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저자정보: 김정균 (경북대학교 의과대학 핵의학교실) 이병호 (한국화학연구소) 최상운 (한국화학연구소) 유성은 (한국화학연구소) 이상우 (경북대학교 의과대학 핵의학교실) 천경아 (경북대학교 의과대학 핵의학교실) 안병철 (경북대학교 의과대학 핵의학교실) 박재용 (경북대학교 의과대학 내과학교실) 서장수 (경북대학교 의과대학 임상병리학 교실) 이규보 (경북대학교 의과대학 핵의학교실) 이재태 (경북대학교 의과대학 핵의학교실)

저널정보: 대한핵의학회 대한핵의학회지 대한핵의학회지 제35권 제3호

발행연도: 2001.1

수록면: 168 - 184 (17page)

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목적: 새로이 합성된 다약제내성 (MDR) 극복제인 KR-30035(KR)는 다약제내성 유전자가 과발현된 암세포에 Tc-99m MIBI의 섭취를 증가시키며, 그 효과는 verapamil과 유사하나 심혈관계에의 영향은 적다. 본 연구는 체내에서 KR의 MDR 극복효과를 평가하고자 nude mice에서 P-당단백이 발현된 세포와 발현되지 않은 세포에서 다양한 농도의 KR이 MIBI섭취에 미치는 영향에 대해 살펴보았다. 방법: P-당단백이 발현된 세포는 HCT15/CL02 대장암 세포를, P-당단백이 없는 세포로는 A549 비소세포 폐암 세포를 120마리의 생쥐에 이종이식하였다. 120 마리를 모두 6군으로 나누었다. 제 1군은 복강내로 KR을 10mg/kg의 용량으로 3차례 주입한 군이고, 제2군은 verapamil을 같은 방법으로 주입한군, 제 3군은 KR을 2회는 10 mg/kg의 용량으로 1회는 25 mg/kg의 용량으로 복강내에 주입한 군이며, 제 4군은 KR을 2회는 10 mg/kg의 용량으로 1회는 50 mg/kg의 용량으로 복강내 주입한군, 제 5군은 KR을 2회는 10 mg/kg의 용량으로 복강내에 주입하고 1회는 25 mg/kg의 용량으로 혈관내에 주입한 군이다. 그리고 제 6군은 처치하지 않은 대조군으로 하였다. 이들 각군에 Tc-99m MIBI를 주사하고 10분, 30분, 90분, 그리고 240분 후에 동물을 희생시켜서 장기와 종양 조직내의 MIBI 섭취정도를 측정하여 비교하였다. 결과: MIBI 섭취정도는 P-당단백 양성과 P-당단백 음성인 그룹 모두에서 제 2군보다 제 1군에서 높았다. 10분과 240분 사이의 배출율은 P-당단백 양성세포에서 KR을 정맥주사한 제 5군에서 MIBI 섭취가 증가하는 경향을 보였으나 그 외에는 유의한 차이가 없었다. P-당단백 양성 그룹에서 MIBI 섭취는 10분 (대조군의 173%)에서 가장 높았고 KR의 용량이 증가할수록 P-당단백 양성군 에서의 MIBI 섭취증가의 정도가 낮았다 (10분에 제 4군에서 130%, 제 5군에서 117%, 30분에 제 4군에서 178%, 제 5군에서 128%). 심장과 폐의 섭취는 제 4군과 제 5군에서 10분과 30분에서 각각 크게 증가하였다. 결론: KR은 verapamil 보다 심혈관계 작용이 적은 MDR의 억제제이며, verapamil보다 20-50배 투여량을 증가시킬 수 있으므로, 악성종양의 항암요법시 다약제내성을 극복하는데 보다 안전하고 효과가 큰 약제로 판단된다.

Purpose: KR-30035 (KR), a new MDR reversing agent, has been found to produce a similar degree of increased Tc-99m MIBI uptake in cultured tumor cells over-expressing mdr1 mRNA compared to verapamil (VP), with less cardiovascular effects. We assessed the MDR-reversing ability of KR in vivo, and effects of various doses of KR on MIBI uptake un nude mice hearing P-glycoprotein (P-gp) positive (+) and P-gp negative (-) human tumor xenografts. Methods: P-gp (+) HCT15/CL02 colorectal and P-gp (-) A549 non-small cell cancer cells were inoculated in each flank of 120 nude mice (20 mice ${\times}$ 6 groups). Group 1 (Gr1) mice received 10mg/kg KR i.p. 3 times $({\times}3)$; Gr2, 10mg/kg VP i.p. ${\times}3$; Gr3, 10mg/kg KR i.p. ${\times}2$ + 25mg/kg KR i.p. ${\times}1$; Gr4, 10mg/kg KR i.p. ${\times}2$ + 50mg/kg i.p. ${\times}1$; Gr5, 10mg/kg KR i.p. ${\times}2$ + 25mg/kg KR i.v. ${\times}1$, GrC, controls. The mice were then injected with Tc-99m MIBI and sacrificed after 10 min, 30 min, 90 min and 240 min. Tumor uptake of MIBI (TU) in each group was compared. Results: TU in P-gp (+) and (-) tumors were both higher in Gr1 than Gr2. Washout rate between the 10 min and 4 hours was lower in Gr5 of P-gp (+) cell(0.93) than the control. Percentage increases in TU were higher in P-gp (+) than P-gp (-) tumors with all KR doses. Pgp (+) TU were highest at 10 mon (173% of GrC) and persisted up to 240 min (144%) in Gr3. Larger doses of KR resulted in a lesser degree of increase in P-gp (+) TU at 10 min (130% in Gr4 and 117% un Gr5) and 30 min (178%, 129%), but TU increased by time up to 240 min (177%, 196%). Heart and lung uptakes were markedly increased in Gr4 and Gr5 at 10 and 30 min, likely due to cardiovascular effects. No mice died. Conclusion: These data further suggest that KR that has significantly lower cardiovascular toxicity than verapamil can be used as an active inhibitor of MDR. Even a relatively low dose of KR significantly increased Tc-99m MIBI uptake in P-gp (+) tumors in vivo.

#KR-30035 #Verapamil #Mutidrug resistance #Tc-99m MIBI

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