Background: Valsartan is an angiotensin II receptor blocker and is used for patient with hypertension. Although response to valsartan varies each individual, there is no study about factors affecting the variability of valsartan response. Methods: To investigate the effects of valsartan on the baseline characteristics of blood pressure, single group, open label, pre- and postcomparison clinical study was conducted. Total 21 male Korean volunteers were enrolled. Each subject was administered no drugs in first period and valsartan 80 mg (Diovan HCT) in second period. For pharmacodynamic analysis, 24 hours blood pressure changes were monitored by ambulatory blood pressure monitoring. Twenty-four hour blood pressure changes were matched to valsartan concentration and analyzed by correlation analysis. Changes in blood pressure pattern were also analyzed. Subjects were divided into responder, non-responder, and reverse responder according to pre- and post- 24 hours blood monitoring results. For determination of pharmacokinetic parameters, plasma concentration of valsartan was measured by a validated ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method. Pharmacokinetic parameters including area under the plasma concentration versus time curve from 0 hour to the last measurable concentration (AUCt), area under the plasma concentration versus time curve extrapolated to infinity, maximum plasma concentration (Cmax), and time required to reach maximum plasma concentration (Tmax) were calculated by noncompartmental models in the BA-CALC 2008 program ver. 1.0.0. Results: There were no significant associations between blood pressure changes and pharmacokinetic parameters of valsartan. Blood pressure pattern change analysis showed significant results. For AUCt, total amount of absorbed valsartan was 25,808 ± 6,863.0 ng․hr/mL , 20,683 ± 8,782.7ng․hr/mL, and 12,502 ± 5,566.6 ng․hr/mL in responder, non-responder, and reverse responder, respectively (p = 0.041). In Cmax, maximum concentration of valsartan was 4,314 ± 1,522.6 ng/mL, 2,588 ± 1,273.9 ng/mL, and 2,056 ± 1,075.5 ng/mL,respectively. Conclusions: These results showed that response to valsartan was not associated with blood concentration in healthy volunteers and changes in blood pressure patterns to valsartan might be associated with the amount of drugs which are absorbed to subjects.
연구배경: 발사탄은 안지오텐신 수용체 II의 억제제로고혈압의 치료에 사용되고 있다. 발사탄의 혈압강하 효과는 개인별로 차이를 나타내지만 이러한 차이를 나타내는약동학-약역학적 요인에 대한 연구는 없는 실정이다.
방법: 발사탄이 혈압의 변화에 미치는 영향을 알아보기위하여 21명의 건강한 자원자를 대상으로 단일군, 공개,비교 임상시험을 수행하였다. 모든 피험자는 1기에 약물을 투여하지 않은 상태에서 24시간 혈압 측정을 수행하였고 7일간의 휴약기를 가진 후에 2기에 발사탄 80 mg (Diovan HCT)을 투여하고 24시간 혈압을 측정하였다. 24시간 혈압의 측정은 ambulatory blood pressure monitoring에의해 기록되었다. 약물농도 변화에 따른 24시간 혈압의 변화와 혈압 패턴의 변화는 연관분석에 의해 분석하였다. 피험자는 약물에 의한 반응에 따라 반응군, 비반응군, 역반응군으로 분류되었다. 약동학적인 분석을 위한약물 농도는 초고성능 액체크로마토그래피-직렬질량분석법(ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry)을 이용하여 측정하였다. 약동학적 파라미터는 최고혈중농도(Cmax), 측정 가능한 마지막 채혈 시점까지의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUCt)과 최고혈중농도도달시간(Tmax)을 분석하였다. 약동학적 파라미터의 분석은 식품의약품안전청에서 제공하는 프로그램인 BACALC 2008 program ver. 1.0.을 이용하여 비구획 방법을가정하여 산출하였다.
결과: 발사탄의 약동학적 파라미터와 혈압의 변화는 유의한 연관성을 나타내지 않았다. 혈압의 패턴 변화는 약물농도와 관련이 있는 것으로 나타났다. 측정 가능한 마지막 채혈 시점까지의 혈중농도-시간 곡선하 면적은 반응군, 비반응군, 역반응군에서 각각 25,808 ± 6,863.0 ng․hr/mL, 20,683 ± 8,782.7 ng․hr/mL, 12,502 ± 5,566.6 ng․hr/mL로 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(p =0.041). 최고혈중농도는 반응군, 비반응군, 역반응군에서각각 4,314 ± 1,522.6 ng/mL, 2,588 ± 1,273.9 ng/mL, and 2,056 ± 1,075.5 ng/mL로 유의한 차이를 나타내었다(p =0.034).
결론: 건강한 자원자에서 발사탄의 약물 농도는 24시간혈압측정 결과 발사탄에 의한 혈압저하 효과와 관련되지않았으나 혈압의 패턴의 변화와는 관련이 있는 것으로 나타났다.